GLİAL TÜMÖRLERİNİN MOLEKÜLER PATOLOJİSİ HAKKINDA SIK SORULAN SORULAR VE CEVAPLARI:
En sık görülen primer beyin tümörleri Glial tümörlerdir. Glial tümör incelemesinde yıllar boyunca hücresel morfoloji kullanılarak patolojik tanı konulmuştur. Ancak günümüzde 2022 NCCN rehberinde gliomaların incelemesinde moleküler belirteçler ve genetik analizler de artık tanı kriterleri arasında yerini almaya başlamıştır.
Isocitrate Dehydrogenase 1 and 2 (IDH1 and IDH2) Mutation
Isositrate Dehydrogenase enzimi mitokondride trisiklik asit siklusunda isocitrattan alfa ketoglutarate oluşmasını sağlayan enzimdir. Yani IDH1 ve IDH2 metabolik enzimlerdir. Bu enzimlerde oluşan mutasyonlar bozuk D2 hydroxyglutarate üretimine neden olur. Bozuk yapıdaki bu D2 hydroxyglutarate etkilenen hücrede epigenetik değişikliklere neden olan bir onkometabolittir.
IDH. Enziminin 3 formu vardır. Bunlar IDH1, IDH2 ve IDH3’dür. IDH3, mitokondri içinde sitrik asit siklusunun 3. basamağını kataliz eder. IDH1 ve IDH2 sitrik asit siklusu dışında aynı reaksiyonu katalizler.
IDH1 mutasyonu IDH2’ye göre daha sık görülür. IDH1 ve IDH2 mutasyonları düşük grade gliomların %70‟inde görülür.
IDH mutasyonu olan Diffüz infiltratif astrositomalar genelikle WHO grade 2-3 astrositomalardır.
Bu tümörlerde Mikroskopla bakılınca yani histolojik olarak nekroz ve/veya mikrovasküler proliferasyon varsa bunlar grade 4 astrositomalardır. Bu şekilde görülen grade 4 astrositomalar grade 2-3’e göre daha kötü seyreder ama IDH vahşi tip glioblastomalar kadar da kötü değildir.
Bu tür tümörler ‘Astrocytoma, IDH- mutant, WHO grade 4’ olarak tanımlanır.
Bir diğer deyişle IDH-mutant gliomlar IDH- wild tip gliomlara göre daha iyi prognoza sahiptir.
Gerçek Grade 1 non-infiltratif gliomalarda IDH mutasyonu olmaz. Bu tür gerçek Grade 1 gliolamlara örnek verecek olursak bunlar Pilositik astrositomalar ve gangliogliomalardır.
Eğer bir tümörün patolojisinde hem Pilositik Astrositoma hem de IDH mutasyonu var yazıyor ise o zaman bu tümör en azından grade 2 diffüz gliomadır.
-IDH mutasyonlarında genellikle MGMT promoter metilasyonu olur.
-IDH1 ve IDH2 mutasyonları genellikle daha iyi seyir gösterirler hasta daha uzun yaşar.
-Vahşi tip IDH1 veya 2 olan grade 2-3 infiltratif gliomalarda daha agresif olma riski vardır.
-IDH1 veya 2 mutasyonu olanlar daha uzun yaşarlar ve alkile edici Sistemik tedaviden yani kemoterapiden fayda görürler.
1p/19q kodelesyonu ne demek?
1p/19q kodelesyonu incelemesi tümörün oligondroglioma olup olmadığını belirlemek için gereklidir.
1p/19q kodelesyonu olan hastalar daha uzun yaşarlar ve radyoterapiye ve kemoterapiye daha iyi cevap verirler.
1p/19q araştırması 3 teknikle yapılabilir: array-based genomic copy number testing, fluorescence in situ hybridization, (FISH) veya polymerase chain reaction (PCR).
IDH mutasyonu olan gliomalarda ATRX kaybı yoksa 1p/19q testinin yapılması mutlaka önerilir.
IDH1 wild-type gliomalarda gerçek anlamada 1p/19q kodelesyonu görülmez. Bu nedenle eğer tümör kesin olarak IDH vahşi tip ise 1p/19q kodelesyonu incelemesi yapılması talep edilmez.
Eğer bir tümörde IDH mutasyonu varsa eve beraberinde 1p/19q kodelesyonu varsa o tümör olligodendrogliomadır.
Olig2 ne demek?
Oligodendrocyte transcriptional factor-2 (Olig2) oligodendrositlerin tanınması için gerekli bir belirteçtir. Olig 2 sinir ön hücrelerinin ve sinirlere destek olan oligodendrosit hücrelerinin gelişmesi için gerekli olan bir grup heliks-loop-heliks transkripsiyon faktörleri ailesinden bir faktördür. Birçok çalışmadan oligodendroglioma ve oligoastrositoma gelişiminde Olig2’nin varlığı gösterilmiştir. Birçok nöropatolog incelediği tümör dokusunda Olig2 eğer yaygın olarak pozitifse bu tümörü oligodendroglial tümör olarak kabul etmiştir bir diğer deyişle Olig2’yi oligodendroglioma ve oligoastrositoma için bir tanı aracı olarak kabul edenler omuştur. Ancak bu durum kesin olarak ispatlanmış değildir ve hala araştırılmaktadır. Diğer çalışmalar Olig2’nin glioblastomalarda ve astrositomalarda da yaygın olarak eksprese edildiğini gösterildiği için Olig2’nin pozitifliği nedeniyle tümör oligodendroglioma demek doğru değildir.
Promoter ne demek:
İnsan genomu 3,2 milyar baz çifti uzunluğundadır. Bu uzunluktaki genomun az bir kısmında genler bulunur. Üretim genin kopyalanması ile yapılıyor. Peki hangi genin okunup kopyalanacağını geni okuyan ve kopyalayan RNA polimeraz enzimi nereden biliyor?
Promoter adı verilen bir grup baz çifti gen diziliminden önce bulunur ve kopyalamanın nereden bağlayacağını belirler. Yani bin sayfalık bir kitabın hangi sayfasını okuyacağınızı ve yeniden yazacağınızı gösteren bir belirteç gibi davranan buradan başlayabilirsin diye konulmuş işarete promoter denir.
MGMT Promoter Methylation ne demek?
MGMT, DNA hasarını tamir eden bir DNA tamir enzimidir. Biz ameliyattan sonra kemoterapi vererek hasta olan hücrelerin DNA’sını öldürmeye çalışıyoruz. Bu nedenle en çok Temozolamid içeren bir ilacı kullanıyoruz. Temozolamid gibi kemoterapi ilaçları ile DNA yapısını bozarak tümörün ölmesini sağlamaya çalışıyoruz. Ancak hasta MGMT varsa DNA’yı hemen tamir ediyor ve hasta temodal tedavisinden daha az fayda görüyor. MGMT promotor methyhle olursa o zaman çalışamıyor ve bozulan DNA’yı tamir edemiyor. Böyle olunca verdiğimiz tedaviden hastanın fayda görme olasılığı artıyor.
ATRX mutasyonu ne demek?
ATRX geni choromatin düzenleyici proteini kodlar. Bu protein fonksiyonunu kaybetmesine neden olan mutasyonlarda telomerler farklı uzunluklarda olurlar.
ATRX mutasyonu çoğunlukla grade 2-3 gliomalarda ve sekonder glioblastomalarda bulunur. ATRX mutasyonu primer glioblastomalarda seyrek olarak görülebilir.
Sekonder glioblastomların yaklaşık %57‟sinde ATRX mutasyonu izlenmekle birlikte primer glioblastomlarda seyrek olarak izlenir.
ATRX mutasyonları IDH mutasyonları ile çok güçlü bir ilişki gösterir. Yani IDH-1 mutasyonu olan olgularda çoğunlukla ATRX mutasyonu da vardır. ATRX mutasyonu ve ve IDH-1 mutasyonu çoğunlukla sekonder glioblastomalarda birlikte görülür. Bu olgularda neredeyse hiçbir zaman 1p/19q kodelesyonu görülmez. Eğer bir tümörde ATRX yoksa ve bununla birlikte hem IDH mutasyonu hem e TP53 mutasyonu varsa bu tipik bir astrositoma anlamına gelir.
ATRX mutasyonunun prognoza etkisi nedir? Yani ATRX mutasyonu. Olan hasta olmayan göre daha uzun yaşar mı? Bu soruya tam yanıt vermek zor ancak sekonder glioblastoma primer glioblastom kadar hızlı ilerlemiyorsa elbette hasta biraz daha uzun yaşayabilir. Bunun kesinliği yoktur. Bazı çalışmalar sağkalımla birilişkisi olmadığını bildirmekle birlikte bazıları ise iyi bir şey olarak kabul etmektedir.
Glioblastoma patolojisinde TERT mutasyonu ne demektir?
İnsan genomu 3,2 milyar baz çifti uzunluğundadır. Bu uzunluktaki genomun az bir kısmında genler bulunur. Üretim genin kopyalanması ile yapılıyor. Peki hangi genin okunup kopyalanacağını geni okuyan ve kopyalayan RNA polimeraz enzimi nereden biliyor?
Promoter adı verilen bir grup baz çifti gen diziliminden önce bulunur ve kopyalamanın nereden bağlayacağını belirler. Yani bin sayfalık bir kitabın hangi sayfasını okuyacağınızı ve yeniden yazacağınızı gösteren bir belirteç gibi davranan buradan başlayabilirsin diye konulmuş işarete promoter denir.
Telomeraz reverse transcriptase ismi verilen bir gen var. TERT isimli gen telomeraz enzimini kodlar. Yani TERT geni okunup kopyalanınca telomeraz oluşur. Telomeraz bölünen hücrelerde telomer uzunluğunu beliler. Telomer hücre bölünmesinde önemli bir yapıdır.
TERT mutasyonları gliomaların kodlama yapmayan promoter bölgelerinde artmış olarak bulunmuştur. Bunlada TERT proteini artmış olarak bulunur.
Tanısal değeri: TERT mutasyonları, neredeyse her zaman 1p/19q kodelesyonu olan oligodendrogliomalarda bulunur. Ayrıca Glioblastomaların bir kısmında da TERT mutasyonu bulunur.
IDH mutant bir tümörde TERT promoter mutasyonu yoksa tümörün bir Astrositoma olduğunu düşünürüz.
Bu bilginin ne faydası var?: Beyni yaygın şekilde istila etmiş bir tümörde IDH mutasyonu negatifse ve TERT promoter mutasyonu varsa bu hastalar benzeri durumdaki TERT promoter mutasyonu olmayanlara göre daha az yaşarlar.
Bir diğer deyişle TERT promoter mutasyonu olanlar benzeri durumdakilere göre biraz daha fazla yaşar.
Çok nadir görülse de bir hastada 1p/19q kodelesyonu yoksa ancak hem IDH mutasyonu hem de TERT promoter mutasyonu varsa bu hastanın da durumu gliomalar kadar iyidir.